PSYCHOSOM | ��asopis pro psychosomatickou a psychoterapeutickou medic��nu

RADKIN HONZÁK: AMITRIPTYLIN A DOSULEPIN V PSYCHOSOMATICKÝCH INDIKACÍCH

PSYCHOSOM 2019; 17 (3-4) S. 230- Přehled terapeutických možností amitriptylinu a dosulepinu v psychosomatických indikacích mimo oblast deprese. Antidepresiva – zejména 1. generace – mají kromě cílového účinku řadu dalších, z nichž významný je účinek analgetický a paradoxně anticholinergní, uváděný coby nežádoucí, který může být využit jako spasmolytický.

SUMMARY: HONZÁK R.: AMITRIPTYLINE AND DOTHIEPIN IN PSYCHOSOMAIC INDICATIONS. PSYCHOSOM 2019; 17 (3-4) PP. 230- Review of therapeutic possibilities of amitriptyline and dothiepin in psychosomatic indications outside the area of depression. Antidepressants - especially the 1st generation - have in addition to the target effect a number of others, of which significant is the analgesic and paradoxically anticholinergic effect reported as undesirable, which can be used as spasmolytic.
KEY WORDS: amitriptyline – dothiepin – analgetic – spasmolytic – pain – low back pain – irritable bowel syndrome – psychosomatics – MUS

Lékař je člověk, který podává lék, o němž neví nic, pacientovi, o kterém toho ví ještě méně. Voltaire

Hlavním rysem je opakované uvádění tělesných symptomů se stálými žádostmi o lékařské vyšetření navzdory opakovaným negativním nálezům a ujišťování lékaře, že příznaky nemají žádný tělesný podklad. Jestliže existují nějaké tělesné poruchy, pak nevysvětlují povahu a rozsah symptomů nebo tíseň a starost pacienta. I když začátek a trvání symptomů mají úzkou souvislost s nepříjemnými životními událostmi, obtížemi nebo konflikty, pokusy diskutovat o možnosti psychologických příčin pacient obvykle odmítá. Může to platit, i když jsou přítomny zřejmé depresivní a úzkostné symptomy. Míra porozumění ať už fyzickým, nebo psychologickým příčinám, jíž lze dosáhnout, je často pro pacienta i lékaře frustrující a přináší jim zklamání.
U těchto poruch bývá často určitý stupeň snahy získat pozornost (histriónské chování), zvláště u pacientů, kteří jsou rozmrzelí, že se jim nedaří přesvědčit lékaře o tom, že jejich onemocnění je v podstatě fyzického rázu a že potřebují další vyšetřování nebo zkoumání.

DEFINICE SOMATOMORFNÍ PORUCHY
Tak jako válka je politika pokračujícími jinými prostředky, je nemoc stav, kdy člověk – chceme-li, organismus – se standardními mechanismy nevyrovnal s nepříznivými faktory a bojuje s nimi jinak. Heslem dnešní medicíny je zánět, který začíná, jak jasnozřivě řekl Hippokrates, ve střevech. Zánětem je dnes i obezita, zánět je diabetes mellitus II. typu. Celsovy znaky platí dodnes, a tak tu máme dolor, rubor, calor a tumor. Takže i bolest, která je nejčastější souputnicí všech chorobných stavů, je podmnožinou zánětu. A jak bystře soudí většina slovanských jazyků, odvozující pojem nemoci od ruského болезнь, nacházíme ji často i samostatně. Bolest je natolik svébytný fenomén, že ji někteří vedle žízně chtěli zařadit mezi takzvané základní homeostatické emoce.
Pozornost je třeba věnovat také stresu jako patogenetickému momentu; definujme ho jako odpověď na nadměrnou zátěž, ať už biologickou nebo psychosociální. Brusel doporučuje členění stresu na organizační (česky řečeno: bordel), psychický (tedy zmatek v myšlení) a fyziologický, o který nám v tomto případě jde.¹ Ten postupuje od adrenergně řízené poplachové fáze směrem k fázi rezistence (Selyeho GAS – všeobecný adaptační syndrom) až do fáze vyčerpání, kdy se řídicí systémy chaoticky přetahují o vládu. V biologické úrovni byl stres adaptivní reakcí zachraňující život, spuštění celé stresové kaskády na základě nepodstatného a vitálně nevýznamného podnětu je maladaptivní. Jednak se zbytečně přetěžují některé systémy a naopak vypínají či podstatně omezují jiné, z řídících je to imunita, jednak je to reakce energeticky nesmírně náročná, protože při stresu organismus energií doslova plýtvá.

Než se posuneme k dalším dějům, zůstaňme chvíli u bolesti a u toho, co o ní víme. Jak je z její definice patrné, vychází prožitek bolesti z poškození tkáně, nebo se mu podobá. Vrátková neboli hradlová teorie pak o nociceptivních signálech říká, že jsou vedeny rychlými a pomalými vlákny k zadním kořenům míšním a že rychlá vlákna vedoucí ostrou bolest zavřou vrátka (přehodí hradlo), aby tupá bolest přiváděná pomalými vlákny už do míchy nedosáhla. Odtud vzruchy pokračují většinou spinotalamickými drahami vzhůru, přepínají se do podkorových emočních center a nakonec do kůry, kde si bolest včetně její komplexní psychosomatické kvality uvědomujeme. Vrátka v zadních kořenech ale jsou také ovlivňována descendentními drahami, a zejména dráhy noradrenergní a dráhy serotoninergní je pomáhají zavírat. Antidepresiva I. generace, tricyklika neboli RUI (Re-Uptake Inhibitors), působí analgeticky, a to v mnohem nižších dávkách než antidepresivních a podstatně dříve, než se objevuje účinek antidepresivní, v řádu několika dnů. Již od konce minulého století byla proto zařazena jako součást doporučeného postupu WHO pro tlumení nádorové bolesti (analgetikum+slabý opioid+antidepresivum). Jsou použitelná i v dalších indikacích, například v revmatologii a při dalších bolestech v ambulantní praxi , u psychogenní fatální bolesti . Tricyklika jsou velmi účinná, analgetické působení SSRI je mnohem slabší, a teprve SNRI z IV. generace, patrně v důsledku působení jak na 5-HT, tak NA, mají v léčbě bolesti klinický význam. Také anxiolytika a antipsychotika mohou pomáhat tlumit bolest, obojí ale působí na její emocionální komponentu, zatímco antidepresiva posílením descendentních drah do zadních rohů působí antinociceptivně. Navíc aktivují endogenní ovoidní systém . U amitriptylinu se navíc uplatňují účinky anticholinergní, které při antidepresivní léčbě jsou považovány za nežádoucí. Částečně blokuje i nociceptivní centripetální přenos .

V devadesátých letech minulého století se antidepresiva už do léčby bolesti dostávají , a zásadní pravdy uvedené ve Vinařově přehledu jsou platné dodnes. Autor píše: „Z RUI má nejlépe prokázanou analgetickou účinnost amitriptylin. Jeho obliba souvisí i s tím, že na rozdíl od SSRI a imipraminu potencuje účinek opiátů (kodein, morfin, fentanyl), které aktivují opioidní receptory. Podobný účinek jako amitriptylin má dosulepin, který je spojen s menšími nežádoucími účinky. Léčbu amitriptylinem a dosulepinem začínáme zpravidla 25 mg na noc a dávky podle tolerance po několika dnech zvyšujeme vždy po 25 mg až do dávek kolem 100 až 150 mg/den. Ve zvyšování dávek ovšem nepokračujeme, jakmile dosáhneme dobré analgetické účinnosti.“

Bolest může být spuštěna jak somatogenními faktory, tak psychogenně. Deprese sama o sobě je psychická bolest. Akutní bolest má význam signální, chronická bolest pak je často už jen trýznivým symptomem. Deprese a úzkost ve smyslu latentní nebo vyjádřené psychické poruchy jsou častou komorbiditou somatických obtíží a obě tyto emoční poruchy zvyšují vnímavost k bolesti. Naopak některé prvky poplachové fáze stresu, například zvýšený krevní tlak, vnímavost k bolesti snižují.

ÚČINNOST ANTIDEPRESIV U PACIENTŮ TRPÍCÍCH BOLESTÍ DOLNÍCH ZAD (LOW BACK PAIN)
Bolest dolních zad bez organického nálezu na páteři je většinou výrazem nadměrné stresové zátěže doslova ve smyslu „naložil si toho na hřbet příliš mnoho“. S tímto příznakem se setká alespoň jednou za život okolo 90 % populace. Je jedním z předních důvodů krátkodobé i dlouhodobé pracovní neschopnosti, odchodu ze zaměstnání ze zdravotních důvodů, dokonce invalidních důchodů. Výrazně finančně zatěžuje celý zdravotnický systém. Diferenciální diagnostika je vcelku dobře rozpracovaná a na závažné případy upozorňuje systém „červených praporků“ obsahující varovné příznaky .

Léčebných doporučení je celá řada, od nesteroidních analgetik, přes pohybový a rehabilitační režim, lokální terapii, akupunkturu až po antidepresiva v nízkých dávkách. Není doporučován klidový režim, ani opioidy , , . Naopak účinnost amitriptylinu v této indikaci potvrzuje řada terapeuticky orientovaných klinických studií, které jsou pak uváděny i v přehledech. Zde již citovaná studie (8) Kondrové uvádí verbatim amitriptylin a dosulepin jako vynikající nejen u bolesti dolních zad, ale také u neuropatických bolestí jako nejúčinnější z adjuvancií. Dosulepin je navíc velmi dobře tolerován. Ve francouzské terénní studii mezi 181 praktickými lékaři, kteří podávali celkem patnáct různých antidepresiv, nebyla ani jednou ukončena předčasně léčba dosulepinem pro jeho nesnášenlivost . Prakticky neomezuje schopnosti řízení motorového vozidla , jak dokládá britská studie sledující vliv uvedených látek na pozornost, psychomotorický výkon a ospalost po dobu tří týdnů, v nichž byl dosulepin (=dothiepin) podáván zdravým dobrovolníkům v dávce 75 – 150 mg denně. Baštecký a Tondlová popsali jeho dobrý efekt u onkologické bolesti. Antidepresiva byla úspěšně aplikována také pacientům s fibromyalgií

Už na počátku devadesátých let se objevují práce potvrzující analgetický potenciál antidepresiv a přehled z roku 1993 už shrnuje celkem 54 studií, v nichž amitriptylin vychází jako jednoznačně nejlepší a nejúčinnější. Dobrý efekt potvrzují i další práce . Prestižní časopis Psychosomatics otiskl v roce 1996 studii s výsledky léčení bolesti dolních zad jednak amitriptylinem, jednak klasickým analgetikem acetaminofenem, kde od druhého týdne léčby byl amitriptylin účinnější. Vzhledem k tomu, že část pacientů trpěla lehčí depresí, byly dávky amitriptylinu u některých až 150 mg, zatímco u analgeticky zaměřených studií se pohybují od 10 mg do 75 mg. Izraelská studie z počátku tohoto tisíciletí porovnávala dvě skupiny (n=40, dropout 5) nemocných s bolestí dolních zad a bolestí vycházející z oblasti C-páteře a došla k závěru, že jak amitriptylin (14 ze 17 zlepšeno), tak fluoxetin (14 z 18 zlepšeno) jsou vhodnými přípravky k léčení těchto bolestí.

Indická studie zahrnující celkem 200 nemocných randomizovaně rozdělených do skupin léčených amitriptylinem a pregabalinem. Účinnost byla hodnocena jednak v ústupu bolesti (VAS), jednak ve funkčním zlepšení standardizovanou škálou disability. V obou případech byl výrazně úspěšnější amitriptylin, a to jak v ústupu bolesti (57.3% versus 39.2%; P = 0.01), tak ve funkčním zlepšení (65% versus 49.5%; P = 0.03).

Poměrně nedávná australská studie vedená Donnou Urquhart(ovou) se cíleně zaměřila na otázku, zda jsou malé dávky amitriptylinu skutečně analgeticky účinné, a proto do souboru zařadila pouze pacienty bez jakékoliv psychopatologie, tedy netrpící ani lehčí formou deprese. Soubor 150 pacientů byl randomizovaně rozdělen do skupiny léčené 25 mg amitriptylinu a skupiny placebové. Výsledky byly posuzovány po dvou týdnech, a pak po měsících až do 5 měsíců, a to s ohledem na bolest, funkční zdatnost, pracovní (ne)schopnost, celkový zdravotní stav, tělesnou aktivitu, psychologické faktory a nežádoucí účinky. Studie jasně prokázala efektivitu nízké dávky amitriptylinu na všechny sledované ukazatele a stává se základem pro doporučení této léčby v Austrálii a na Novém Zélandu.

Že je amitriptylin v analgetických indikacích neustále v centru pozornosti dokazuje přehledová práce z roku 2017 shrnující závěry sedmi publikovaných studií, v nichž amitriptylin se jeví jako účinné a bezpečné analgetikum u nemocných s muskuloskeletálními bolestmi, ať už šlo o low back pain nebo jiné lokalizace. Jeví se proto žádoucí, aby v této indikaci zůstal i nadále k dispozici a bylo by vhodné upravit gramáž i tak, aby byly dostupné tablety po 10mg, protože zde již může být patrný analgetický účinek, aniž se projeví účinky sedativní.

ÚČINEK ANTIDEPRESIV U NEMOCNÝCH TRPÍCÍCH DRÁŽDIVÝM TRAČNÍKEM
Syndrom dráždivého tračníku (IBS – irritable bowel syndrome) patří mezi nejčastější gastrointestinální obtíže, a kromě výrazných problémů, které přináší postiženým, odčerpává značnou část financí ze zdravotnického systému, nejen primárně, ale též pro častou komorbiditu emočních poruch – úzkostí a depresí a symptomů s nimi spojených. Vyznačuje se poruchou vyprazdňování spojenou s diskomfortem až bolestmi břicha. Je charakterizován průjmy (IBS-D), zácpou (IBS-C) nebo střídáním těchto kontrérních potíží (IBS-A), imperativními stolicemi, odbrzděným gastrokolickým reflexem, nadýmáním, pocitem nedokonalého vyprázdnění, hypersenzitivitou trávicího systému, nesnášenlivostí některých potravin, a různě intenzivními obavami plus významně sníženou kvalitou života. Nacházíme často střevní dysmikrobii, změnu stavby i funkce střevní sliznice ve smyslu ne plně vyjádřeného zánětu, výraznější u postinfekční formy po proběhlé gastroenteritidě (bottom-up) než u většinového typu (up-down) .
Údaje o komorbiditě psychických poruch z oblasti emočního spektra jsou rozporné, což je patrně způsobeno rozličnou skladbou pacientů, jak se vyskytují na jednotlivých pracovištích podle závažnosti onemocnění, průměr ale lze odhadnout asi na 40 %. Co se ale zjišťuje u značné části pacientů, jsou osobnostní trendy. Z charakteristik uváděných ve Velké pětce je to především neuroticismus vyznačující se negativními emocemi, jako je úzkostnost, hostilita, depresivita, emoční labilita, sklon k impulzivitě a snadná zranitelnost stresem . Toto emoční nastavení, negativní afektivita (NA), je dále v souvislosti s některými změnami imunity i nastavením vegetativního tonusu. Je to vzestup některých prozánětlivých cytokinů a dalších působků (IL-1β, IL-6, TNF, CRP) a pokles protizánětlivého IL-10, zrychlení střevní peristaltiky pod vlivem agrese a úzkosti, aj.

Farmakodynamický účinek antidepresiv tak můžeme vidět na několika úrovních: antistresový, analgetický , sedativní a spolupůsobit může i anticholinergní efekt, který je při antidepresivní terapii považován za nežádoucí. Naše první experimenty s amitriptylinem v 60. letech byly inspirovány varovným sdělením v zahraniční literatuře, že po vyšších dávkách se u starších osob vyskytl ileus. První u nás publikoval své léčebné úspěchy Boleloucký a Baštecký. Naše pracovní skupina z Ústavu pro výzkum výživy otiskla studii , do níž bylo zahrnuto celkem 30 pacientek a pacientů, z nichž se 27 výrazně zlepšilo. U deseti byla rentgenem kontrolovaná rychlost střevní pasáže před nasazením léků a po druhé po 3 týdnech podávání. Výsledky nebyly jednoznačné, u jedné osoby se dokonce pasáž zrychlila, ale subjektivně pacient cítil výrazné zlepšení.
Dodatečně oceňuji mohutný vliv placebo efektu na celkový výsledek (vliv placeba na tyto klinické obtíže je všeobecně vyšší než u mnoha jiných). Pacientům v naší studii byl věnován všestranný intenzivní zájem, zaměřený na psychologii, dietu, další potíže, věnovala se jim řada spolupracovníků a spolupracovnic a byli po celou dobu v centru pozornosti. Několik let poté podnikli plzeňští kolegové podobnou studii s Frisiem, což bylo anxiolytikum, které se na scéně příliš dlouho neudrželo a amitriptylin zvolili pro kontrolní skupinu. Úspěšnost nového preparátu byla 80%, zatímco úspěšnost amitriptylinu pouze 60%, což ale už odpovídalo výsledkům, které jsem ve své rutinní ambulantní práci dosahoval s touto molekulou.

Z psychiatrické oblasti se dostává amitriptylin ke gastroenterologům až s delším zpožděním, je ale uvítán vřele a oceňován jak u nás, tak ve světě. Japonský souborný referát už přináší souhrn z deseti prací, které příznivě oceňují účinky amitriptylinu a dalších antidepresiv u gastrointestinálních funkčních poruch a jmenovitě u dráždivého tračníku. V tom, že amitriptylin je v malé dávce bezpečný a úspěšný se shoduje řada dalších autorů , , , přestože Trinkley a Nahata v metaanalýze z roku 2014 ho řadí až do méně účinné skupiny na druhé místo za skupinu zahrnující rifaximin, lubiprostone, linaclotide, mátový olej a doplnění diety vlákninou . Co se týká využití amitriptylinu u dětí, údaje nejsou jednotné. Zatímco studie z Cochran Database neshledává námitek proti jeho použití , a jsou také studie o příznivém účinku při jeho dlouhodobém podávání , materiály FDA sice doporučují amitriptylin i v pediatri, současně ale nabádají k opatrnosti . Vycházejí zřejmě z předchozího varování o možné kardiotoxicitě a doporučení EKG před jeho nasazením

Některé studie vyzdvihují význam komorbidní psychopatologie a kauzální (?) vliv antidepresiv na její souběžnou léčbu , některé se zaměřují jen na ovlivnění stresové odpovědi amitriptylinem , metaanalýza pak záhy potvrzuje účinnost a bezpečnost tricyklických antidepresiv v těchto indikacích včetně amitriptylinu . Rovněž další metaanalýze prací publikovaných od roku 1966 do uzávěru této studie 2017 uvádí verbatim: Amitriptylin vykazuje statisticky signifikantně účinnou klinickou kontrolu nad příznaky dráždivého tračníku. Současnou situaci a doporučení shrnuje pozitivně další souhrnný příspěvek z pera českých autorů doporučující amitriptylin jako dobrý standard a krátká kasuistika popisující výrazné zlepšení symptomů dráždivého tračníku u muže bez psychiatrické komorbidity během tří týdnů . Můj přehled byl otištěn čerstvě v Honzák R.: Biomed J Sci & Tech Res.

Do redakce přišlo 22. 9. 2019
Do tisku zařazeno 25. 11. 2019
Konflikt zájmů není znám. 

---

Poznámka:  Přední světový badatel v oblasti emocí a stresu, Jaak Panksepp na otázku, zda pod stresem rozumí stres psychický nebo stres fyziologický, odpověděl: Je často obtížné rozlišit tyto dvě situace, je mnohem obtížnější definovat stres psychologický a celkem jednoduché definovat ten fyziologický. Biologický stres je cokoliv, co aktivuje osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny a tento stres v některých životních etapách může mít trvalé následky.

---

1. Pavelka K: Novinky v léčbě ankylozující spondylitidy. Čes Revmatol, 2003;11(1):3-9
2. Vondráčková D: Současné trendy léčení chronické bolesti v ambulantní praxi. Causa subita, 2003;6(9):424-428 
3. Feinmann C, et al.: Psychogenic facial pain: presentation and treatment. Br Med J (Clin Res Ed), 1984;288(6415):436-438 
4. Gray AM, et al.: The involvement of the opioidergic systém in the antinociceptive mechanism of action of antidepressant compound. Br J Pharmacol, 1998;124(4):669-674 
5. Honda M, Nishida T, Ono H. Tricyclic analogs cyclobenzaprine, amitriptyline and cyproheptadine inhibit the spinal reflex transmission through 5-HT 2 receptors. Eur J Pharmacol. 2003;458:91-99 
6. Honzák R. Adjuvantní analgetická léčba. Remedia,1995; 5(1):39–46 
7. Kršiak M. Antidepresiva a bolest. Bolest 1999; 3:116–118 
8. Vinař O: Psychofarmaka v léčbě bolesti. Čes Geriat Rev, 2004;4(1):33-38  
9. Kondrová D: Bolesti zad v lumbosakrální oblasti. Interní Med. 2012;14(2): 69–72 
10. Vas J, et al.: Efficacy and safety of acupuncture for the treatment of non-specific acute low back pain: a randomised controlled multicentre trial protocol [ISRCTN65814467]. BMC Complementary and Alternative Medicine2006, 6:14 
11. Gottlieb M, Njie A: Comparison of naproxen with cyclobenzaprine, oxycodone-acetaminophen, and placebo for the treatment of acute low back pain. CJEM 2016;18(6):491-494 
12. Friedman BW, Dym AA, Davitt M, et at. Naproxen with cyclobenzaprine, oxycodone/acetaminophen, or placebo for treating acute low back pain: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;314:1572-80. 
13. Frazer K, et al.: More isn’t better with acute low back pain treatment. J Family Pract,2016;65(6):404-406 
14. Rambelomanana S, et al.: Antidepressants: general practitioners' opinions and clinical practice. Acta Psychiatr Scand, 2006;113(6):460-467 
15. Ramackers JG, et al.: A komparative study of acute and subchronic effects of dothiepin, fluoxetin and placebo on psychomotor and achal driving performance. Br J Clin Pharmacol, 1995;30(4):397-404
16. Baštecký J, Tondlová-Lieblová H: Citalopram a dosulepin v adjuvantním léčení onkologické bolesti. Psychiatrie, 2003; 7( Suppl. 1):13-14
17. Häuser W, et al.: The role of antidepressants in the management of fibromyalgia syndrome: a systemic review and meta-analysis. CNS Drugs, 2012;26(4):297-307
18. Turner JA; Denny MC: Do antidepressant medications relieve chronic low back pain?. [Review]. J. FAM PRACT, 1993;37(6):545-53
19. Lexchin J: Low back pain. J Emerg Med,1995;13(6):820
20. Stein D, et al.: The efficacy of amitriptyline and acetaminophen in the management of acute low back pain. Psychosomatics,1966;37(1):63-70
21. Schreiber S , et al.: A randomized trial of fluoxetine versus amitriptyline in musculo-skeletal pain. Isr J Psychiatry Relat Sci,2001;38(2):88-94, 2001
22. Kalita J, et al.: An open labeled randomized controlled trial of pregabalin versus amitriptyline in chronic low backache. J Neurol Sci, 2014;342:127–132
23. Urquhart DM, et al.: Is low-dose amitriptyline effective in the management of chronic low back pain? Study protocol for a randomised controlled trial. Trials,2016;17:514
    van den Driest , et al.: Amitriptyline for musculoskeletal complaints: a systematic review. [Review]. Fam Pract,2017; 34(2):138-146
24. Lukáš M: Syndrom dráždivéhotračníku. Int Med pro Praxi,2007;9(12)544-548
25. Muscatello MRA, et al.:Role of negative affects in pathophysiology and clinical expression of irritable bowel syndrome. World J gastroenterol, 2014;20(24)“7570-7586
26. Morgan V: Amitriptyline reduces rectal pain related activation of the anterior cingulate cortex in patients with irritable bowel syndrome. Gut,2005;54(5):601-607
27. Boleloucký Z, Stranska R: Amitriptylin u psychosomatických poruch zažívacího traktu. Activitas nervosa superior, 1967;9(4):362-363
28. Honzák R, et al.: Léčebné použití amitriptylinu u dráždivého tračníku. Čs Gastroenterol Výž,1978;32(6)379-385
29. Žižka V, et al.: Srovnání léčebného účinku trankvilitik a amitriptylinu u dráždivého tračníku. Čs Psychiat, 1985;81(2):100-102
30. Hep A: Novinky v léčbě funkčních poruch. Bulletin HPB,2002;10(Suppl 1):103-105
31. Sato M, Murakami M: Treatment for irritable bowel syndrome--psychotropic drugs, antidepressants and so on. [Review]. Nippon Rinsho,2006;64(8):1495-500
32. Rajagopalan M, Kurian G, John J: Symptom relief with amitriptyline in the irritable bowel syndrome. J Gastroenterol Hepatol 1998; 13:738–741
33. Vahedi H, et al.: Clinical trial: the effect of amitriptyline in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27:678–684
34. Bahar RJ, et al: Double-blind, placebo-controlled trial of amitriptyline for the treatment of irritable bowel syndrome in adolescents. J Pediatr 2008; 152:685–689
35. Trinkley KE, Nahata MC: Medication management of irritable bowel syndrome. [Review] Digestion. 89(4):253-67, 2014
36. Cooper TE. et al.; Antidepressants for chronic non-cancer pain in children and adolescents. [Review]Cochrane Database Syst Rev. 8:CD012535, 2017 08 05
37. Teitelbaum JE, Arora R: Long-term efficacy of low-dose tricyclic antidepressants for children with functional gastrointestinal disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr,2011;53(3):260-264
38. Saps M, Lavigne JV: Abdominal pain endpoints currently recommended by the FDA and EMA for adult patients with irritable bowel syndrome may not be reliable in children. Neurogastroenterol Motil. 27(6):849-55, 2015 Jun.
39. Patra KP, et al.: Significance of screening electrocardiogram before the initiation of amitriptyline therapy in children with functional abdominal pain. Clin Pediatr (Phila),2012;51(9):848-51
40. Kapoor S: Psychological associations of irritable bowel syndrome besides panic disorder: an often overlooked reality. Scand J Gastroenterol,2009;44(1):121-2
41. Thoua NM, et al.: Amitriptyline modifies the visceral hypersensitivity response to acute stress in the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther,2009;29(5):552-60
42. Rahimi R, et al.: Efficacy of tricyclic antidepressants in irritable bowel syndrome: a meta-analysis. World J Gastroenterol,2009;15(13):1548-53
43. Chao GQ, Zhang S: A meta-analysis of the therapeutic effects of amitriptyline for treating irritable bowel syndrome. Intern Med,2013;52(4):419-24
44. Juřica J, Kroupa R: Farmakoterapie dráždivého tračníku. Medicína pro praxi. 2017,14(3):115-122
45. Honzák R.: Dráždivý tračník a emocionalita. Psychosom,2019 v tisku
46. Honzák R: Therapeutic effect od amitriptyline in patients suffering from IBS. Biomed J Sci & Tech Res, 2019:14957-14959

This work, by Psychosom, is licensed under CC BY 4.0