Honzák R.: Placebo jako opomíjená součást léčby

 TEORIE

teorie
Souhrn: Honzák R.: Placebo jako opomíjená součást léčby, Psychosom 2016; 14(4), s. 233- 246 Placebo bylo definováno jako inertní látka, která vyvolává některé fyziologické účinky, což je ze samé podstaty nesmysl, protože inertní látka je proto inertní, že nevyvolává žádné reakce. Současné poznatky ukazují, že účinky placeba jsou psychobiologické a kulturní fenomény a že použití placeba v léčbě i výzkumu má plné oprávnění, vyžaduje ale také lepší pochopení. Význam všech psychologických aspektů léčení vyplývá i z toho, že placebo-efekt existuje i v situacích, kdy žádná inertní látka není aplikována.
Klíčová slova: placebo – souvislosti a význam – výzkum – klinická praxe
Summary: Honzák R.: Placebo as a neglected part of the treatment, Psychosom 2016; 14(4), pp. 233- 246 For many years, placebos have been conceptualised by their inert content and their use as controls in clinical trials and treatments in clinical practice. Recent research demonstrates that placebo effects are genuine psychobiological phenomenon attributable to the overall therapeutic context, and that placebo effects can be robust in both laboratory and clinical settings. Evidence has also emerged that placebo effects can exist in clinical practice, even if no placebo is given.
Key words: placebo – context and meaning – research – clinical practice

Lékaři i pacienti by se měli postupně naučit, že placebo je integrální neoddělitelnou součástí lékařské praxe, že je základem jejího umění povýšením její vědeckosti. (Jay Katz, 1984)

Na počátku bylo slovo

Historie i současné chápání placeba a placebo efektu jsou plné omylů a mýtů. Od samého počátku. Všeobecně se ví, že slovo pochází ze 116. žalmu, který kněz a věřící zpívají při udílení svátosti umírajících, dříve svátosti posledního pomazání. Je to devátý verš a je prvním, který všichni opakují po předzpěvákovi. Méně již se ví, že svatý Jeroným, patron všech překladatelů, přestože se dopustil jen malého množství chyb, tento verš: אתהלך לפני יהוה בארצות החיים׃ do Bible přeložil nesprávně[1]. Místo odpovídajícího, „Ambulabo coram Domino in regione vivorum“ (Budu kráčet před Hospodinem v krajině živých), zakotvil do Vulgaty na mnoho století text: „Placebo Domino in regione vivorum“ (Bohu se zalíbím v krajině živých). Tak se dostal pojem placebo na svět a navzdory dodatečné opravě biblického textu zde už zůstal. První význam, který pojem placebo dostal, bylo označení osob, jež se zúčastňovaly pohřbů v roli naříkajících s nadějí, že za to dostanou nějakou odměnu, v nejhorším alespoň najíst a napít. Netěšily se dobré pověsti a jeden takový nesympatický charakter zachytil též Geoffrey Chaucer v Canterburských povídkách. Později ve špitálech si řeholníci zde sloužící všimli, že po skutečně obřadně provedeném rituálu udílení svátosti posledního pomazání, jejímiž účinky jsou uzdravení duše, posila, pokoj a odvaha nést utrpení spolu s Kristem, uzdravení těla – je-li to k prospěchu duše – a příprava na přechod do věčného života, se mnoho nemocných „zázračně“ zlepšilo. A nebyli to jen ti, pro které byla svátost určena. Lidem tehdy záleželo víc, jak to mají rozdané s Bohem, než to, jak dopadne dnešní mezinárodní fotbalový zápas, a po tomto obřadu se uklidnili, úroveň jejich stresová reakce klesla a subjektivní i objektivní zlepšení bylo možné. Do medicínského slovníku se dostává až v 18. století jako přípravek, který má pacienta spíše potěšit než léčit. V současnosti je placebo buď nicem, které se stává něčím, nebo něčím, které se stává nicem. „Něco“ mu musíme dát, a tak mu dáme placebo, zatímco v placebové větvi farmakologické studie jako bychom nedávali pacientům „nic“. Přitom v placebové větvi mohou probíhat následující děje:

  • Spontánní zlepšení až uzdravení.
  • Kolísání klinického stavu.
  • Regrese k průměru.
  • Vlivy jiné léčby.
  • Důsledky špatného roztřídění pacientů.
  • Placebo typu MAC.
  • Placebo typu učení a podmiňování.
  • Kombinace obou.
  • Snaha zavděčit se lékaři.

Definice sdělující nám, že placebo je inertní látka, která vyvolává fyziologickou odpověď v organismu je logicky zcela nesmyslná, je to contradictio in adjecto, protože inertní látka je proto inertní, že žádné reakce nevyvolává.

Praktické použití placeba pro zhodnocení léčby

Kontrola léčebných výsledků není nic nového. První vědecký postup s použitím kontrolní léčby je připisován britskému lékaři Jamesu Lindovi, který v roce 1753 publikoval (James Lind: A Treatise of the Scurvy, 1753), jak několikerým způsobem léčil kurděje u dvanácti postižených námořníků a došel k závěru, že neúčinnější jsou citrusové a pomerančové plody[2]. Na konci 18. století nechal Ludvík XVI. posoudit odborné komisí, složené z lékařů Královské akademie a uznávaných specialistů z ostatních oborů, Mesmerovu léčebnou metodu. V komisi tehdy zasedli mimo jiné též Antoine Lavoisier, Joseph Guillotin, jehož vynálezem ukončil Lavoisier svůj život (bez placebové kontroly), senior Akademie astronom Jean Bailly a americký vyslanec v Paříži Benjamin Franklin. Po měsíční práci komise dospěla k závěru, že Mesmer neobjevil žádné skutečné fluidum, že lidské tělo neobsahuje žádné dříve neznámé vstupy či výstupy a že účinky jeho léčby vycházejí výhradně z „představivosti“ jeho pacientů. Mesmer netušil, že objevil (nebo spíš znovu našel, otevřel a zprovoznil) hypnoticko-sugestivní oblast a komise netušila, že tehdy ještě nepojmenovaný „placebo-like efekt[3]“ má mnohem širší zázemí, než pouze představivost. Neslavně dopadl v Londýně také americký lékař Elisha Perkins se svými „tahači“ (Perkins Tractors), což byly dva krátké kovové pruty ve tvaru kapky, údajně ze speciální slitiny, které měly z pacientova těla vytáhnout nemoci, především záněty a revmatismus. Byly k mání v malém krámku na Leicester Square za pět guinejí a mezi pacienty jejich vynálezce patřil i prezident Washington (a ten má dnes v USA město!). Konkurent a šťoura, doktor John Haygarth, vyrobil nápodoby ze dřeva a „uzdravil“ jimi čtyři z pěti pacientů trpících chronickým revmatismem. Daleko dříve však tyto postupy používala církev. Je citován případ, jak v roce 1565 si povolal Karel IX. ženu, kterou posedl protestantský démon. Ten byl testován svěcenou vodou nalitou do červeného vína a řádil jak smyslů zbavený. Nevšiml si přitom, že při druhém pokusu mu nalili do vína obyčejnou vodu, řádil úplně stejně, a tím na sebe prozradil, že neexistuje. Důkazy neexistence ďábla byly v tehdejší době velmi významné, protože šlo nejen o víru, ale často o skutečně velké majetky. Tyto zkušenosti převzala medicína dvacátého století a ve snaze oddělit zrno od plev zavedla randomizované, kontrolované a dvojitě slepé studie (RCTs = randomized controlled trials) a statistiku[4]. Placebo je použito jako neexistující lék, přitom je na něm zajímavé, že léčí. Běžný čtenář pozná, že lék je účinnější, jestliže vyléčil 60 % pacientů, zatímco placebo jen 40 %, protože ale medicínu často volí jedinci, jimž ve škole nešla matematika, málokdo si uvědomí, že účinnost léku není 60%, ale jen 36%. Placebo-reaktoři zafungovali jinými mechanismy. A není jich jen 35 %, jak se dlouho mylně traduje na základě Beecherovy studie z padesátých let[5], ale za příznivých okolností mohou na placebo reagovat všichni účastníci studie[6]. To je potom rána! Někdy je jako placeba použito i aktivních přípravků, nejčastěji v situaci, kdy pacienti naléhají na předpis nějaké farmakoterapie; ne zcela šťastné je pak předepsání antibiotika při viróze[7]. Nicméně v situaci, kdy medicína přestala léčit nemocné a začala léčit nemoci, kdy zájem o pacienty se přesunul v zájem o chorobné stavy, více či méně jasně definované patofyziologické entity prokázané příslušnými objektivními příznaky a fungující v konstruktu „evidence based medicine“ na příslušnou léčbu a nakonec jen laboratorní nálezy („zvýšený cholesterol“), se snadno takováto maličkost ztratí. On to ve své době konstatoval už renesanční polyhistor, umělec a myslitel Francisco Petrarca[8], když napsal roku 1346 v dopise příteli, jak si konkrétně představuje porovnání různých postupů: „Slavnostně prohlašuji a věřím, že kdyby stovka nebo tisíc mužů téhož věku a téhož temperamentu a zvyků, dohromady v tomtéž prostředí onemocnělo v tentýž čas touž nemocí a kdyby polovina byla léčena podle doporučení těch doktorů, kteří ten den praktikují, a druhá polovina by nedostala žádné léky a byla ponechána jen instinktům Přírody, nemám pochyb o tom, která z obou by unikla (smrti).“ Placebo-odpověď není reakcí na nějakou látku, ale složitým psychobiologickým a kulturním fenoménem, který se vědecké medicíně nechce řešit. Placebo reakce ať na podanou inertní látku imitující lék, či „sham“ neboli neuskutečněný postup, který je jako léčivý očekáván, není „pouhou sugescí“, ale je vyvoláván několika různými mechanismy a vypovídá mimo jiné o samoúzdravných schopnostech organismu v určitém mezilidském a kulturním kontextu. Vědecké medicíně tyto skutečnosti překážejí pro jejich složitost a neuchopitelnost v redukcionistickém a pozitivisticky laděném přístupu, provokační charakter vynořujících se souvislostí neodpovídá úspěšně na kladené otázky, spíše další klade a otvírá – a to je v komercionalizovaném prostředí nepohodlné. Máme tu cosi, co se nazývá Hawthorne efekt, odvozený od názvu firmy, která je zaměřena na prodej elektrické energie a věcí s ní souvisejících a sídlí poblíž Chicaga v městečku Cicero. Zde ve třicátých letech minulého století prokázali vědci, že kombinace péče a zájmu vede k aktivitě, která přináší lepší výkonnost a vyšší výsledky. Tato skutečnost byla opakovaně ověřena v klinické praxi[9]. To je naprosto nespecifický faktor, s nímž se v klinických studiích nepočítá. Když jsme na konci sedmdesátých let se Skálou a Pirkem v kontrolované farmakologické studii s amitriptylinem[10] sledovali rychlost pasáže trávicím traktem, zjišťovali jsme mezi pacienty výrazné rozdíly: od nálezu barya v ampule rekta po 90 minutách, po zcela opačně pomalý průběh. Další zajímavostí bylo, že u dvou z deseti sledovaných se po podání amitriptylinu klinický stav výrazně upravil, průjmy ustaly, přičemž pasáž se významně zrychlila. Z této studie vyplynul další klinický poznatek. Zřejmě díky zájmu mnoha zdravotníků se projevil významný nespecifický placebo efekt. Ze skupiny třiceti nemocných se jich 27 signifikantně zlepšilo. Asi po čtyřech letech provedli analogickou studii s benzodiazepinovým anxiolytikem clobazamem kolegové v Plzni a místo placeba použili jako referenční lék amitriptylin. Ten vedl ke zlepšení jen v 60 %, což v té době odpovídalo i jeho účinnosti ve standardních podmínkách mé ambulantní léčby. Zato clobazam měl 90% terapeutický úspěch. Od těch dob beru s velkou rezervou zprávy o tom, jak účinné jsou léky. Ale také vím, jak účinkuje Hawthorne efekt. Co se týká placeba, můžeme totiž mít placebo odpověď, která je založena na očekávání, a pak je v případě analgezie zrušitelná podáním naloxonu, můžeme mít placebo odpověď, která naloxonem zrušitelná není, protože je založena na klasickém podmiňování[11] a můžeme mít kombinaci obou[12]. Skutečnost, že bolest ustoupila po placebu, v žádném případě neznamená, že nebyla „skutečná“. V prvním uvedeném případě činí rozdíl mezi účinkem dvou placebových infuzí NaCl všeho všudy osm slov. Benedetti a Amanzio podali jako analgetikum na laserem vyvolanou bolest na předloktí infuzi fyziologického roztoku. V jednom případě bez jakéhokoliv upřesnění, ve druhém s ujištěním, že jde o účinné analgetikum. Ve druhém případě bolest ustoupila předpokládaným působením na opioidní a cholecysokininové receptory. Po podání naloxonu se ale zase vrátila[13]. Tyto skutečnosti, týkající se naloxonu, už byly ale metodicky méně přesně ověřovány od 70. let minulého století[14] Bolest je vždy subjektivní, jak ji definuje závazně WHO, a podobně se můžeme dívat na pocit subjektivní pohody či nepohody u definované somatické nemoci, který se může významně lišit při zcela stejných objektivních nálezech[15]. Studie provedená Kaptchukovým týmem a publikovaná v NEJM v roce 2011 u 39 nemocných s astmatem je hodnocena jako jedna z nejpřísněji metodicky vedených studií[16]. Albuterol podávaný ve spreji zlepšil objektivně FEV1 (Forced Expiratory Volume – time) o 20 %, kdežto oba placebové postupy spočívající v shamové akupunktuře a placeba ve spreji jen o 7 %. Přitom ale se subjektivní zlepšení ve třech uvedených postupech významně nelišilo (albuterol 50 %, shamová akupunktura 46 % a placebo inhalátor 45 %), zato bylo signifikantně lepší než neposkytnutí žádné léčby, kdy činilo jen 21 %. Čerstvější zobrazovací studie naznačují, že na anticipační analgezii se kromě opioidního systému podílejí také další mechanismy, které vycházejí z orbitofrontální a ventrolaterální prefrontální kůry[17],[18]. Účinek placeba na zlepšení pohyblivosti u pacientů s Parkinsonovou chorobou není doposud plauzibilně vysvětlen[19], přesto jej lze objektivně prokázat a také úspěšně terapeuticky využít navzdory malým počtům pacientů v publikovaných studiích, stejně jako dobré výsledky akupunktury[20].

MAC efekt léku a (jeho) placeba

Byl by hluboký omyl domnívat se, že samotná molekula léku je odpovědná za celý jeho účinek. Za jistých okolností dokonce vůbec molekula aktivní látky účinkovat nemusí, jak prokázala Collona s Benedettim ve studii z roku 2005[21]. Aplikace analgetika působícího na cholecystokininový systém byla bez analgetického účinku, pokud pacienti nevěděli, že dostávají lék proti bolesti a látka byla aplikována bez vysvětlení. Táž autorská dvojice později rozšířila mechanismy analgetického působení placeba o cestu sociálního učení[22]. Do tohoto souboru skutečností zapadá poněkud neorganicky zjištění, že placebo je účinné i tehdy, když pacienti nejsou uváděni v omyl a vědí, že dostávají neaktivní látku, jak prokázal Kaptchuk se spolupracovníky v případě léčení nemocných trpících dráždivým tračníkem[23]. Kromě již uvedených faktorů je třeba vzít v úvahu mnoho dalších více i méně specifických a sociálně a kulturně podmíněných vlivů, označovaných jako MAC effect[24],[25],[26]: meaning and context. Proto se může pohodlně stát, že mnohem účinnější lék vykáže ve svém klinickém výsledku menší efektivitu, než jiný, mnohem méně účinný, který ale obsahuje větší MAC. placebo-1 MAC efekt je tvořen veškerou informací, která se kolem daného přípravku šíří, počínaje haló efektem, přes způsob aplikace – injekční je účinnější než perorální[27],[28],[29] – a vzhled tablety[30] až po zprávu o objektivních výsledcích při klinickém použití. Svůj význam hraje firemní značka, jak prokázali Branthwaite a Cooper[31] již v roce 1981. Placebo opatřené prvotřídním firemním logem mělo velice dobré analgetické účinky a jako slabší proti aktivním látkám se projevilo až u posledního nejvyššího kvartilu pacientů (velmi významné zlepšení). Nezavrhujme myšlenku, že stejný přínos představuje „dobré jméno zdravotnického zařízení“, nebo konkrétní osoby. Verbální sugesce[32] značně účinky posílí. Sama o sobě má ale podle zjištění autorů jen malý efekt. V období uctívání konzumu (pravděpodobně ale vždy) se zajímavým způsobem – přímo úměrně – na účinku placeba podílí jeho deklarovaná cena[33]; „drahá“ injekce (desetkrát dražší) údajného antiparkinsonika zlepšovala pohyblivost pacientů více než „levná“. Ovšem jen tehdy, byla-li použita dříve než levná. V opačném pořadí tento model nefungoval. Dle převládajících názorů jak autorů, tak mnoha komentátorů to bylo možná proto, že i „levná“ injekce za 100 dolarů se zdála pacientům velmi drahá a další stupňování účinku spojené s nárůstem ceny se nekonalo. S barvou placeba mám vlastní zkušenost[34]. V září 1968, kdy nás po krátkém pobytu opouštěli zástupci západních farmaceutických firem, ke kterým jsme chodili během Pražského jara pro rozumy, literaturu a také na koňak, zanechali mi několik krabic tehdy naprosto nových a do té doby v běžné praxi neznámých dvojbarevných kapslí (léky byly zásadně jenom v tabletách, magistraliter rozpisované prášky a jejich směsi se ukládaly „ad neb“ – do nebulí vylisovaných z jedlého papíru). Paní magistra nám ve svém volném čase naplnila stovky až tisíce těchto obalů mléčným cukrem a my jsme rozjeli výzkum týkající se modifikace placebo efektu barvou léku. Pomáhala nám při vymýšlení jejich názvů a s její asistencí jsme nejhnusnější placebo (temně cementově šedivá plus terrakota), po němž se několik pacientů pozvracelo, zkolabovalo a dvě ženy dostaly kopřivku, pokřtili na počest StB jako Estebin®. Jinak mohu potvrdit, souhlasně s literárními údaji[35], že zelená barva „uklidňovala“ spasmy, zatímco žlutá a červená měla nejvíc sympatikotonních vedlejších účinků. Uklidňující modř na placebo anxiolyticích a hypnoticích funguje snad po celém světě s výjimkou italských mužů. Jejich kulturní zázemí ruší univerzální symboliku. Pro ně je modrá stimulující, neboť jejich národní fotbalový tým, který je neuspává, se nazývá Forza Azzurri[36]! A pak tu máme hezký příběh pro ty, kteří si myslí, že veškerá lidská mysl se nachází mezi ušima a dál ne. Ta studie proběhla před třiceti roky na jedné zubní poliklinice v Německu, tehdy západním a kapitalistickém[37]. Badatelé se rozhodli, že budou testovat účinky analgetika fentanylu, placeba a naloxonu po vytržení zubu moudrosti a že v přísně zaslepeném uspořádání (opravdu nikdo neví, co v které tabletě je) dostanou pacienti jeden ze tří možných preparátů: fentanyl, placebo, nebo naloxon, přičemž budou seznámeni jen s tím, že dostali buď placebo, které může, ale také nemusí jejich bolest zmírnit, nebo naloxon, který může, ale nemusí jejich bolest zhoršit a po zákroku vyplní dotazník se škálou, jak jim přípravek zabral a ovlivnil bolest. Fentanyl je velmi silné analgetikum a tehdy byl považován za krále všech. Je z rodiny opioidů a tam nastal zádrhel. Před vypuknutím studie přišel za lékaři její koordinátor a smutně jim sdělil, že fentanyl ve studii být zařazen nemůže, kvůli omezení, jež platí pro opiáty, že tam tedy zůstanou jen dva zbývající prášky. Tak se studie rozběhla bez fentanylu. Po několika týdnech přišel koordinátor tentokrát s dobrou zprávou, že se podařilo fentanyl do studie zařadit a ode dneška tedy je mezi podávanými léky. Do informace pro pacienty tato skutečnost nepronikla, přesto však výsledky analgetické léčby začaly být mnohem příznivější. Konečně je to možné konstatovat na přiloženém grafu ze studie. V první části studie, znázorněné horní křivkou (PN), se bolest po zákroku zvyšovala, zatímco ve druhé části (PNF) byl patrný silný analgetický účinek. Jediný rozdíl mezi oběma skupinami byl v tom, že u té druhé lékaři věděli, že mezi podávanými léky je král analgetik – sám velký fentanyl. Pacientům to ovšem nesdělili. Miluji studie sestavené systémem „podraz“ a tahle mezi ně patří. V obou částech totiž pacienti nedostali nic jiného než placebo, tedy dle definice látku inertní, která žádné reakce v organismu nevyvolává. Studie s názvem Očekávání klinických lékařů ovlivňuje placebovou analgezii byla otištěna v časopisu Lancet. Dosud nebyla spolehlivě zodpo-vězena otázka, kudy a jakým způsobem pronikla do pacientské skupiny informace o tom, co si lékaři slibují od podaného léku. Praktická aplikace této vědecké pravdy pak spočívá v tom, že pokud někomu podávám lék, kterému sám věřím, přidávám (kolik asi procent?) na jeho klinickém účinku. placebo-2 Jedna farmaceutická firma měla kdysi jako heslo omlouvající dyskomfort při farmakoterapii slogan: Když to nemá nežádoucí účinky, tak to není lék. V tomto ohledu si placebo vede velmi dobře, jak ukazuje studie otištěná 2006 v BMJ[38]. Do plně placebové (nepravá akupunktura versus tablety) studie bylo zařazeno dvakrát 133 nemocných trpících bolestivou artrózou ramenního kloubu. Kromě ústupu obtíží byly sledovány také nežádoucí příznaky. Nebylo jich málo. Ve skupině, v níž byly podávány tablety, se vyskytla u 20 % pacientů ospalost, u 19 % xerostomie (sucho v ústech), v 7 % neklid a v 5 % závratě. Úzkost, nauzea a noční můry se objevily u 3 % nemocných. Jehla, která nebyla nikdy vpíchnuta, protože zajela zpátky do pouzdra po přiložení na příslušný bod, vyvolala bolest v 15 %, bolest po jejím „vytažení“ v 10 %, a zarudnutí nebo otok ve 3 %. Jsou-li konzervativní léčebné postupy dobrou inspirací posilující placebo efektivitu, o co silněji musí působit postupy chirurgické, vzpomeneme-li na větší účinnost placeba podaného parenterálně ve srovnání s podáním perorálním; narušení tělesné integrity má nesporně větší dramatický dopad. A také že skutečně působí; od prvních experimentů s podvazem arteria mammaria konaných v dobré víře, že „to tak opravdu funguje“, kdy u nemocných se stabilní anginou pectoris nastávalo zlepšení v 30 – 80 % a u pacientů se srdečním selháním ve čtvrtině případů[39]. Nedávná metaanalýza prací věnovaných chirurgickým zákrokům provedená Jonasovou skupinou[40] nepotvrzuje efektivitu chirurgického řešení u řady chronických bolestivých afekcí, efektivitu bariatrické chirurgie při řešení obezity hodnotí jako hraniční, jedinou diagnostickou skupinou indikovanou k chirurgickému řešení jsou podle ní pacienti trpící gastroezofageální refluxní chorobou (GERD). Pro srovnání graf shrnující jejich údaje: placebo3  

Placebo efekt na základě podmiňování

Kdyby na všech případech klinických úspěchů placeba mohli jeho odpůrci argumentovat „sugescí“, u zvířat jim to těžko projde. Jedním z prokázaných případů placebového účinku vzniklého klasickým podmiňováním je už dnes legendární práce zakladatelů oboru zvaného neuropsychoimunologie, Roberta Adera a Nicholase Cohena[41],[42], kteří u myší se systémovým lupusem jako podmíněného podnětu použili chuťově výrazného sacharinu, jehož podání párovali, nebo v kontrolní skupině nepárovali, s podáním účinného cyklosporinu. Přežívání zvířat „léčených“ sacharinem po přerušení podávání cyklosporinu bylo významně delší u těch, u nichž byly oba podněty párovány, tedy tam, kde byla navozena klasická podmíněná odpověď. Podobně lze u lidí navodit podmíněnou analgezii jinou cestou, než cestou opioidních receptorů, jak to ve své studii prokázala Amanzio s Benedettim[43], když jako analgetikum podávali nonopioidní ketorolac tromethamine, a tak prokázali, že na placebové analgezii se mohou podílet jak faktory očekávání, tak faktory klasického podmiňování nabuzené opakovaným podáním účinného analgetika a že lze navodit analgezii blokovatelnou naloxonem úplně, částečně, nebo vůči této blokádě vzdornou. Tudy vede cesta k analgezii přes různé relaxační, koncentrační a meditační techniky[44]. Souhrnně lze říci, že placebo efekt je v zásadě efekt vyrůstající z psychosociálního kontextu a dostupná data ukazují, že různé sociální podněty, jakými jsou slova, rituály nebo terapeutické akty, mohou měnit jak chemické tak neurofyziologické pochody v mozku. Mechanismy aktivované placebem jsou tytéž, které jsou aktivovány léky (eventuálně drogou), což naznačuje, že konečný účinek léku je také výsledkem kognitivní/afektivní interference. Současně však platí, že když jsou významně narušeny prefrontální funkce, je placebo odpověď redukovaná, nebo zcela chybí, jak se děje u demence Alzheimerova typu[45]. Za velice zajímavou lze považovat nedávnou zprávu kanadských autorů, kteří podrobili metaanalýze poslední studie věnované lékům na tlumení neuropatické bolesti z USA[46] a zjistili, že prodloužení intervalu sledování mělo za následek, že rozdíly mezi aktivními léky a placebem se zmenšovaly, až na hranici signifikance. Přitom neklesaly ani uváděné výchozí intenzity bolesti zařazených pacientů, neklesala účinnost podávaných analgetik, ale zvyšovala se „účinnost“ placeba. Komentáře autorů i dalších odborníků nevylučují možnost, že pokud by byly studie v minulých letech prováděny ve stejně dlouhém období, nebyla by prokázána tak významná účinnost řady analgetik a také mnoha v té době na trh uvedených psychofarmak. placebo-4 Mezi mnoha dalšími otázkami, které se týkají probírané problematiky, nelze obejít jednu důležitou: Jak dalece je použití placeba etické v době, kdy je kladen důraz na autonomii pacienta, na jeho souhlas s léčbou a plnou informo-vanost? Poslední revize Helsinské deklarace z roku 2013[47] říká, že v terapeutických studiích může být placebo použito, pokud není k dispozici terapie, nebo pokud to vyžadují výzkumné cíle. Je celkem shoda v tom, že by mělo být co nejméně používáno u psychiatrických pacientů, kde hrozí relaps[48]. Co se týká použití při terapii, shodují se etici na názoru, že navzdory shora uvedeným požadavkům není placebo v rozporu s etikou tam, kde je lékař přesvědčen, že představuje dobro pro pacienta[49]. Ale také průzkumy mezi pacienty ukazují, že většina je nakloněna použití placeba[50] v indikovaných případech. Několik praktických rad:

  • Předepisuj častější denní dávkování.
  • Léčbu aplikuj v terapeutickém settingu.
  • Věnuj pozornost aplikační cestě (s.c. > p.o.).
  • Registruj účinky aplikovaného postupu.
  • Atmosféra při aplikaci má být vřelá a pečující.
  • Při aplikaci z tebe musí vyzařovat jistota.
  • Rozpoznej, čemu pacient věří.
  • Ujisti se, že pacient věří tvé léčbě.
  • Srovnej svou víru s pacientovou vírou i kulturou.
  • Přidej bezpečný, a zřetelný podmíněný stimul (jehla, dotyk, vůně).
  • Zdůrazni, že léčba je nová a prominentní.
  • Používej známé a osvědčené značky firem.
  • Jestliže je to pro pacienta významné, neváhej způsobit – s dodržením všech kautel (bezpečnostních podmínek) – mikrotrauma (jehla, skarifikace).
  • Informuj pacienta, co může očekávat.
  • Používej světlo, laser, elektronické přístroje, které „dopravují“ lék pacientovi do těla.
  • Zařaď do svého verbálního projevu opakovaná ujištění s nádechem sugesce.
  • Používej metody snižující úzkost pacienta.
  • Vytvoř rituál při aplikaci jakékoliv terapie.
  • Ceny doporučené terapie: nesmějí být ani příliš nízké, ani přehnaně vysoké.
  • Dotýkej se pacienta!
 
  • Text vznikl jako kapitola z připravované učebnice psychosomatiky.
  • Na vyžádání redakce text dorazil 2. 10. 2016
  • Do tisku zařazen se souhlasem Petra Bartůňka, do jehož sborníku byl také zařazen.
  • Střet zájmů: není
[1]

Finniss D. G., et al.: Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects. Lancet. 2010 Feb 20;375(9715):686-695 [2] http://schematyc.stat.ucla.edu/unit_04/scurvy.pdf (naposled dohledáno 19.9.2016) [3] „Placebo efekt se liší od placebu podobného efektu tím, že ten první se objevuje po podání placeba, zatímco druhý ani administraci placeba nepotřebuje. Nicméně v obou případech hraje klíčovou roli psychosociální kontext.“ Benedetti F: Mechanisms of placebo and placebo-related effects across diseases and treatments. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2008;48:33-60 [4] Meldrum M. L.: A brief history of the randomized controlled trial. From oranges and lemons to the gold standard. Hematol Oncol Clin North Am. 2000 Aug;14(4):745-760 [5] Beecher H. K.: The powerful placebo. JAMA, 1955;159(17):1602-1606 [6] Moerman D. E.: Cultural variations in the placebo effect. Ulcers, anxiety and blood pressure. Med Anthropol Quart, 2000; 14(1):1-22 [7] Kermen R., Hickner J., Brody H., et al. Family physicians believe the placebo effect is therapeutic but often use real drugs as placebos. Fam Med 2010;42:636–42 [8] Bothwell L. E., Podolsky S. H.: The Emergence of the Randomized, Controlled Trial. N Engl J Med 2016; 375:501-504 [9] McCarney R., et al.: The Hawthorne Effect: a randomised, controlled trial. BMC Med Res Methodol. 2007; 7: 30. doi:  10.1186/1471-2288-7-30 [10] Honzák R., Skála I., Pirk F.: Therapeutic use of amitriptyline in irritable colon. Cesk Gastroenterol Vyz. 1978 Sep;32(6):379-85 [11] Montgomery G. H., Kirsch I. Classical conditioning and the placebo effect. Pain, 1997;72:107–13 [12] Amanzio M., Benedetti F.: Neuro-pharmacological dissection of placebo analgesia: expectation-activated opioid systems versus conditioning-activated specific subsystems. J Neurosci. 1999; 19(1):484-94 [13] Benedetti F., Amanzio M.: The neurobiology of placebo analgesia: from endogenous opioids to cholecystokinin. Prog Neurobiol. 1997;52(2):109-25 [14] Levine J. D. et al.: The mechanism of placebo analgesia.Lancet, 1978;2:654-657 [15] Kihlstrom J. F.: Placebo: Feeling Better, Getting Better, and the Problems of Mind and Body. McGill J Med, 2008;11(2): 212-214 [16]  Wechsler M. E., et al.: Active Albuterol or Placebo, Sham Acupuncture, or No Intervention in Asthma. N. Engl J. Med. 2011; 365(2): 119–126 [17] Petrovic P., et al.: A prefrontal non-opioid mechanism in placebo analgesia. Pain. 2010 Jul;150(1):59-65 [18] Wiech K., Kalisch R., Weiskopf N., Pleger B., Stephan K. E., Dolan R. J. Anterolateral prefrontal cortex mediates the analgesic effect of expected and perceived control over pain. J. Neurosci 2006;26:11501–9. [19] Espay A., et al.: Placebo effect of medication cost in Parkinson disease: A randomized double-blind study. Neurology, 2015;84(8):794-802 [20] Zeng B. Y., Zhao K.: Effect of Acupuncture on the Motor and Nonmotor Symptoms in Parkinson's Disease—A Review of Clinical Studies. CNS Neurosci Ther. 2016 May;22(5):333-41 [21]  Colloca L., Benedetti F.: Placebos and painkillers: is mind as real as matter? Nat Rev Neurosci, 2005 Jul;6(7):545-52 [22]  Colloca L., Benedetti F.: Placebo analgesia induced by social observational learning. Pain 2009;144:28–34. [23] Kaptchuk T. J., et al.: Placebos without Deception: A Randomized Controlled Trial in Irritable Bowel Syndrome. PLoS One. 2010; 5(12): e15591 [24] Moerman D. E., Jonas W. B.: Decon-structing the Placebo Effect and Finding the Meaning Response. Ann Intern Med. 2002;136:471-476 [25] Miller F. G., Kaptchuk T. J.: The power of context: reconceptualizing the placebo effect.  J R Soc Med 2008;101:222-225 [26] Jonas W. B.: Reframing placebo in research and practice. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1572):1896-904 [27]  http://harvardmagazine.com/2013/01/the-placebo-phenomenon (dohledáno naposled 18.9.2016) [28] Evans, F. J.: The placebo response in pain reduction. In J. J. Bonica (Ed.), Advances in Neurology. New York: Raven. 1974; 289-296 [29] de Craen A. J., et al.: Placebo effect in the acute treatment of migraine: subcutaneous placebos are better than oral placebos. J. Neurol. 2000 Mar;247(3):183-8 [30]  Blackwell B., et al.: Demonstration to medical students of placebo responses and non-drug factors. Lancet, 1972;1(7763):1279-1282 [31]  Branthwaite A., Cooper P.: Analgesic effect of branding in treatment of headaches. BMJ (Clin Res Ed), 1981;282(6276):1576-1578 [32]  Darragh M., et al.: Tle placebo effect in inflammatory skin reaction. Tle influence of verbal suggestion on itch and weal size. J. Psychosom Res. 2015 May;78(5):489-94 [33]  LeWitt P. A., et al.: The pharmacodynamics of placebo: Expectation effects of price as a proxy for efficacy. Neurology, 2015;84(8):766-767 [34]  Honzák R., et al.: Our experience with the effect of placebo in some functional and psychosomatic disorders. Activ Nerv Super (Prague), 1971;13:190-191 [35] De Craen A. J. M., et al. Effect of colour of drugs: systematic review of perceived effect of drugs and of their effectiveness. BMJ1996;313:1624–6 [36] http://www.iftf.org/future-now/article-detail/take-the-blue-pill-unless-you-love-italian-soccer/  (naposled dostupné 18.9.2016) [37] Gracely R. H., et al.: Clinicians' expectations influence placebo analgesia. Lancet. 1985, Jan 5;1(8419):43 [38]Kaptchuk T. J., et al.: Sham device v inert pill: randomised controlled trial of two placebo treatments. BMJ. 2006 Feb 18;332(7538):391-7 [39]  Bienenfeld L. , Frishman W., Glasser S. P.: The placebo effect in cardiovascular disease. Am Heart J.,1996;132:1207–21 [40] Jonas W.  B. et al.: To what extent are surgery and invasive procedures effective beyond placebo response? A systematic review with meta-analysis of randomised, sham controlled trials. BMJ Open, 2015;5:e009655 [41]  Ader R., Cohen N.: Behaviorally conditioned immunosuppression. Psychosom Med, 1975;37(4):333-340 [42] Ader R., Cohen N.: Behaviorally conditioned immunosuppression and murine systemic lupus erythematosus. Science. 1982;215(4539):1534-6 [43] Amanzio M., Benedetti F.: Neuropharmacological Dissection of Placebo Analgesia: Expectation-Activated Opioid Systems versus Conditioning-Activated Specific Subsystems. J. Neurosci, 1999;19(1): 484-494 [44] Zeidan F., et al.: Mindfulness-Meditation-Based Pain Relief Is Not Mediated by Endogenous Opioids. J. Neurosci,2016;36(11): 3391-3397 [45]  Benedetti F.: How Placebos Change the Patient’s Brain Neuropsychopharmacol Rev, 2011;36(1):339–354 [46]  Tuttle A. H., et al.: Increasing placebo responses over time in U.S. clinical trials of neuropathic pain. Pain. 2015 Dec;156(12):2616-26 [47] http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/17c.pdf [48] Ćurković M., et al: Ethical Overview of Placebo Control in Psychiatric Research - Concepts and Challenges. Psychiatr Danub. 2015 Jun;27(2):118-25 [49] Gold A., Lichtenberg P.: The moral case for the clinical placebo. J Med Ethics. 2014 Apr;40(4):219-24 [50] Ortiz R., et al.: Patient attitudes about the clinical use of placebo: qualitative perspectives from a telephone survey. BMJ Open. 2016 Apr 4;6(4):e011012